Механизм действия ботулотоксина
В медицине ботулотоксин, являющийся сильнейшим ядом, используется уже давно, наиболее часто препараты на его основе применяются в неврологии и косметологии (о практике косметологического применения Ботокса и Диспорта читайте в статье «Уколоть Ботокс?»).
Известно семь серологических типов ботулотоксина (А, B, С, D, Е, F и G). Молекулы разных серотипов ботулотоксина имеют сходное строение: ботулотоксин состоит из двух полипептидных цепей, связанных дисульфидным мостиком. Механизм его действия заключается в блокаде выделения ацетилхолина из пресинаптической мембраны.
Наиболее полно изученным и широко применяемым на практике является ботулотоксин типа А. Детальное изучение внутриклеточных механизмов действия разных серотипов ботулотоксина показало, что тяжелая цепь токсина типа В связывается с пресинаптической холинергической терминалью, а легкая цепь посредством цинк-эндопептидазы нарушает количественное высвобождение ацетилхолина путем протеолитического расщепления мембранного протеина везикул (VAMP) - неотъемлемого структурного компонента мембраны синаптической везикулы. Токсины типов D и F также способны расщеплять VAMP, но - в других положениях.
В противоположность этому, механизм действия токсинов типов А и Е основан на ингибировании высвобождения ацетилхолина из пресинаптической нервно-мышечной терминали путем расщепления синаптосомального протеина (SNAP-25) - цитоплазматического транспортного белка, непостоянно связанного с плазматической пресинаптической мембраной. Токсин типа С оказывает свое действие путем расщепления синтаксина - структурного компонента пресинаптической мембраны. Таким образом, токсины типов А, С и Е препятствуют транспорту и слиянию везикул (содержащих ацетилхолин) с пресинаптической мембраной путем разрыва SNAP-25 (типы А и Е) и синтаксина (тип С).
Точки приложения ботулотоксина
|
Тип ботулотоксина |
Субстрат |
Локализация |
|
А, Е |
SNAP-25 |
Пресинаптическая мембрана |
|
В, D, F |
VAMP |
Мембрана синаптической везикулы |
|
С |
Синтаксин |
Пресинаптическая мембрана |
Размер поля денервации, вызываемой введением ботулотоксина, зависит от его дозы; наилучшие биологические эффекты достигаются за счет множественных точечных инъекций вдоль пораженной мышцы. Кроме того, при множественных инъекциях в мышцу, когда данная доза препарата распределяется между несколькими участками мышцы (по сравнению с введением всей дозы токсина в одну точку), сводятся к минимуму возможные побочные эффекты препарата.
Хемоденервация вызывает атрофию мышцы. Процесс претерпевает обратное развитие в пределах 2-4 месяцев, в течение которых происходит так называемый спраутинг (англ. sprouting – «прорастание») и реиннервация мышцы.
При внутривенном или внутримышечном введении обезьянам LD50 (доза, приводящая к летальности 50% экспериментальных животных) для Ботокса составила 40 ЕД/кг массы тела, или около 3000 ЕД для человека с массой тела 75 кг. Дозировки, используемые в терапевтической практике у людей, значительно ниже 3000 единиц и составляют от 1 до 10% летальной дозы.
У части больных (менее 5%), получавших повторные инъекции ботулотоксина, препарат становился недостаточно эффективным или неэффективным. При тщательном анализе случаев резистентности к ботулотоксину идентифицированы три потенциальных фактора риска развития такой резистентности:
- частые инъекции,
- активаторные инъекции (инъекции, произведенные в пределах 2-3 недель после первой инъекции)
- высокие дозы ботулотоксина на курс лечения.
У больных, у которых выработались антитела к ботулотоксину типа А, то есть — при иммунорезистентности к этому типу токсина, обычно наблюдается улучшение от применения других типов токсина, например - типов В и F. Хотя степень положительной динамики при введении этих типов ботулотоксина сравнима с таковой при применении ботулотоксина типа А, продолжительность индуцированного ими положительного эффекта имеет тенденцию к существенному укорочению по сравнению с продолжительностью положительного эффекта, достигаемого инъекциями ботулотоксина типа А.
